OMIM Entrée – 151430 – CLL B-CELL, lymphome cll.

OMIM Entrée - 151430 - CLL B-CELL, lymphome cll.

Clonage et expression

A partir d’Une lignée cellulaire étudiée par Pegoraro et al. (1984) Ont Montré Que t (8; 14) et t (14; 18) translocations, Qui sont characteristics du lymphome de Burkitt (voir 113970) et le lymphome folliculaire (voir 613024), respectively, Tsujimoto et al. (1984), dérivez d’ONU clone d’ADN Qui est Spécifique de la translocation t (14; 18). La sonde détectée réarrangement du secteur d’ADN homologue Dans des cellules leucémiques et des cellules de lymphome folliculaire with la translocation t (14; 18) chromosomique, Mais non Dans d’Autres B néoplasique ou ou normale des cellules T. Tsujimoto et al . (1984) Ont conclu- Que la sonde a Identifié le gène BCL2 sur le chromosome 18q21 Qui n’a Aucun rapport with les oncogènes connus et PEUVENT Être Important Dans la pathogenèse de néoplasmes à cellules B with this transfert.

A partir d’Une ligne commune lymphoblastique aiguë humaine de cellules de leucémie, Cleary et al. (1986) have CLONE les ADNc verser BCL2. Par l’analyse de la séquence nucléotidique, ILS have Montré that the 6 kb BCL2 Codant ARNm potentiellement verser 26 juin protéine kD Qui est homologue à juin protéine du virus d’Epstein-Barr Prédit.

Tsujimoto et Croce (1986) have specified that the premier exon du BCL2 is transcrit en ARNm non de 3,5 kb. Ce signal de non exon contains donneur d’épissage de Sorte Que BCL2 ARNm is épissé au second exon versez Produire un 5.5- et l’ONU de 8,5 kb d’ARNm. Le Code d’ARNm 5.5- et 3,5 kb verser les BCL2 alpha et bêta des Protéines, respectively, identical Qui d’Sont, Sauf verser la partie C-terminale.

Tsujimoto et al. (1985) Ont CONSTATE Que la sonde la plus de Spécifique hybridée à l’ADN cellulaire de hamster et la souris, Dans des conditions rigoureuses, Ce Qui Indique qu’au Moins juin partie du gène BCL2 is conservée à Travers les Espèces de mammifères Comme le Sont de oncogènes Nombreux Cellulaires. Negrini et al. (1987) CLONE le gène homologue murin à BCL2 chez l’homme.

BRAG1: A Gene Spurious ‘MENSONGES BCL2’

Das et al. (1996) Ont Rapporté l’isolement et la caractérisation moléculaire d’Un Nouvel ADNc linked Bcl2 à partir d’gliome non humain. ILs have designated le BRAG1 gène ‘gène d’apoptose du cerveau Liées. ILs have Montré juin homologie à la famille génétique BCL2 des gènes. Le gène was Exprime in the brain Comme normale non transcrit de 4,5 kb et non transcrit de 1,8 kb Dans Les gliomes, Humains Ce Qui suggested Qué les auteurs, IL PEUT ETRE réarrange la DANS CES tumeurs. Le cadre du gène de BRAG1 de lecture code ouvert Pour Une protéine de 31 kD. En Utilisant non vecteur d’expression bactérien, Das et al. (1996) Ont produit des Protéines de BRAG1 Qui was trouvée à juin réaction croisée with anticorps monoclonal ONU BCL2, Ce Qui suggested en juin et Outre similarité structurale à BCL2 immunologique. Dans erratum un, les Auteurs Ont Conclu Que Le gène en question etait en fel A partir du Génome D’Escherichia coli ET SE SONT Produits en Tant que contaminant Dans les Bibliothèques d’ADNc.

Ngan et al. (1988) have found la protéine BCL2 immunoréactive Dans les cellules néoplasiques de Presque Tous les lymphomes folliculaires, Alors qu’aucune protéine BCL2 was détectée Dans les follicules affectés par des non néoplasiques Processus ous Dans le tissu lymphoïde normal.

Au Moyen d’études de immunolocalisation, Hockenbery et al. (1990) Ont démontré Que BCL2 is a intégrale de la protéine intérieure membrane mitochondriale de masse moléculaire par rapport 25,000. La surexpression de blocs de BCL2 la mort apoptotique D’une lignée de cellules pro-B-lymphocyte. AINSI, BCL2 is unique, parmi les proto-oncogènes, being Comme localisé Dans la mitochondrie et brouilleur avec la mort cellulaire programmée indépendante de la promotion de la division cellulaire.

Wang et al. (1996) Ontario Montré Que BCL2 may la protéine kinase cibler RAF1 (164760) Vers les mitochondries. RAF1 actif juin résistance Améliorée à BCL2 à médiation par l’apoptose.

Vaux et al. (1988) Ont entrepris de Déterminant les Effets biologiques du gène BCL2 en introduisant BCL2 ADNc Dans les cellules de la moelle osseuse. ILs have CONSTATE Que BCL2 a coopéré with MYC verser la prolifération des favoriser Précurseurs de cellules B, ne pas tumorigènes CERTAINES are devenues. Reed et al. (1988) have also démontré le potentiel oncogénique de BCL2 par transfert de gène.

Tsujimoto (1989) Ont utilisé Veuillez lignées de Cellules lymphoblastoïdes B humaines du virus d’Epstein-Barr infectees transfectées with des Séquences de BCL2 et entraînés par le virus par Simien 40 promoteur et non Activateur versez démontrer Que la surproduction de la protéine entraine BCL2 avantage non distinct de la growth cellulaire. Nunez et al. (1989) Ont démontré le rôle de BCL2 protooncogène in the growth des cellules B et la formation de néoplasmes à cellules B. ERV1 is séparée de BCL2 (Croce, 1989).

Williams (1991) Ont examiner la preuve Que BCL2 Agit en inhibant la perte cellulaire par apoptose (mort cellulaire programmée) Plutôt Que par la stimulation de la Production de cellules. (Le terme apoptose is Dérivé du grec ancien pour »tomber des feuilles d’arbres.») Fesus et al. (1991) Etudie les Ontario Mécanismes Moléculaires de l’apoptose.

Jacobson et al. (1993) Ontario Montré Que l’Action de BCL2 Dans la protection contre l’apoptose des cellules ne pas are en modifiant la fonction mitochondriale; ILS Ont CONSTATE Qué les lignées mutantes humaines Cellulaires Qui manquent de l’ADN mitochondrial PEUVENT encore Être amenés à mourir par apoptose et qu’elles PEUVENT Être Protégées de l’apoptose par la surexpression de BCL2. Migheli et al. (1994) Ont réalisé juin analyse immunohistochimique lumière microscopique d’expression de la protéine BCL2 Dans les samples d’autopsie du cerveau humain et de la moelle épinière chez les Individus AGES Normaux et Ceux qui avaient souffert de maladies neurodégénératives. BCL2 was FORTEMENT au sein de enrichie lipofuscine et vacuoles autophagiques des neurones et cellules gliales et Vasculaires. Deng et Podack (1993) Ontario Montré Que la transcription du gène BCL2 is régulée à la baisse bas par l’interleukine-2 (IL2; 147,680), la privation et IL2 Augmentée de plus par. l’expression dérégulée de BCL2 was trouvée verser LONGUES PÉRIODES la survie de cellules de la lignée de lymphocytes T cytotoxiques CTLL2 en l’absence d’IL2. Hengartner et Horvitz (1994) have presented des Preuves Que le gène de la survie des cellules Dans Caenorhabditis elegans APPELE ced-9 is a homologue de BCL2; AINSI, les Mécanismes Moléculaires de la mort cellulaire programmée were Conserves à partir des nématodes chez les mammifères.

Nunez et al. (1991) Ont Rapporté Que this protooncogène maintient la response immunitaire. Les souris transgéniques surproduisant Bcl2 have Montré la persistence à longue terme de cellules d’immunoglobuline sécrétrices et juin Durée de-vie prolongée verser les cellules mémoires B. Grâce à des études chez la souris transgénique, Sentman et al. (1991) et Strasser et al. (1991) Ontario conclu- Que la modulation de l’expression de BCL2 is «non Déterminant facteur de la vie et la mort Dans les lymphocytes Normaux.

Dans revue de juin, Korsmeyer (1992) a Souligné Que les Effets de BCL2 déréglementé ne se suggèrent Qu’il qualifie Pas Comme being juin catégorie I (promoteur de la Croissance et la prolifération cellulaire) ous catégorie II (suppresseur de tumeur) oncogène. TANDIS Que le produit de la fusion du gène PML (102,578) et le gène de l’acide rétinoïque récepteur alpha (180,240) et le produit de la fusion BCR (151.410) et ABL (189980) Représente juin perturbation des Deux gènes contribuant à la pathogenèse, les perturbations de l’expression normale du locus BCL2 apparait seul à verser contribuer l’apparition d’lymphome non (Frankel, 1993).

Ji et al. (1996) Ontario EXAMINER les activities de promoteur des allèles BCL2 Normaux et translocation Dans la ligne DHL-4 la cellule with t (14; 18). ILs Ont démontré Que la protéine de response AMPc de liaison (CREB; 123,810) se trouvent à l’ONU Élément de response à l’AMPc (CRE) Dans la région flanquante 5 BCL2-prime de l’allèle transloqué. L’Accès à ce site de la CRE is bloqué Dans l’allèle BCL2 normal. ILs have conclu- that the site de la CRE des fonctions BCL2 alléliques greffées qui Comme un lieu de régulation positif t (14; 18), les lymphomes.

Pour la relation Étudier Entre l’apoptose et le Système du BCL2 / BAX (600040) Dans le corps jaune humain, Sugino et al. (2000) Ontario Etudie La Frequence de l’apoptose et l’expression de BCL2 et BAX in the corps jaune au cours du cycle de menstruel et au débuts de la grossesse. L’immunohistochimie a Révélé l’expression de BCL2 Dans les cellules Dans la phase de lutéale midluteal et la grossesse précoce, but non in the corps jaune régresse. En revanche, sur une immunocoloration OBSERVER de juin BAX Dans le corps jaune régresse, Mais pas Dans la phase de midluteal ous au debut de la grossesse. Les levels d’ARNm BCL2 in the corps jaune au cours du cycle de menstruel ÉTAIENT Les plus Eleves Dans la phase de midluteal et le bas, plus in the corpus luteum régressant. Dans le corps jaune de grossesse précoce, les levels d’ARNm de BCL2 ÉTAIENT significativement plus de ELEVES Que Ceux de la phase de midluteal. En revanche, les levels d’ARNm de BAX ÉTAIENT les plus de Eleves in the corpus luteum régressant et remarquablement Faible in the corps jaune de grossesse précoce. When corpora lutea de la phase de midluteal were with CG incubées (voir 118850), CG a AUGMENTE de Manière significative les ARNm et de Protéines levels de BCL2 et significativement diminué Ceux de BAX. Sugino et al. (2000) Ontario conclu- Que BCL2 et BAX PEUVENT jouer rôle de l’ONU importante Dans la régulation de la Durée de vie du corps jaune humain en contrôlant le Taux d’apoptose.

Li et al. (2001) have found des levels de Bax et accrus de fils ARNm in the stroma, but pas Dans l’endothélium de la dystrophie de Fuchs (cf. 136800) cornées. Suite à l’exposition à la camptothécine (un inhibiteur de la synthèse d’ADN Connue versez induire juin apoptose in vitro), kératocytes de patients produit have juin augmentation du niveau de Bax et d’ONU niveau de BCL2 Nettement Différente de la response de kératocytes normale Faible. Les auteurs concluent Que their Résultats indiquent Une perturbation Liée à la maladie Dans la régulation de l’apoptose Dans Fuchs dystrophie. ILs have Proposé Que l’apoptose excessive Être de could be mechanism non importante Dans la pathogenèse de Fuchs dystrophie.

Vaskivuo et al. (2001) Etudie l’Ontario et la localisation Étendue de l’apoptose Dans fœtal humain (AGES de 13 à 40 semaines) et les ovaires adultes. ILs have also Etudie l’expression de l’apoptose de régulation des Protéines BCL2 et BAX. L’expression de BCL2 n’à was OBSERVEE Que chez les foetaux (les semaines 13 à 14) de Jeunes en plus, et Bax Était présent Dans les ovaires pendant Toute la period foetale. Dans les ovaires adultes, l’apoptose was détectée Dans les cellules de la granulosa des follicules secondaires et antraux et BCL2 et BAX were exprimées à partir des follicules primaire. L’apoptose was trouvée Dans les follicules ovariens tout au long de la vie foetale et adulte. Au cours du Développement foetal, l’apoptose was localisée aux Principalement ovocytes primaires et le Était ainsi Élevé Entre les semaines 14 et 28, par vers la diminuant suite terme.

McGill et al. (2002) Ont réalisé des Etudes de Biopuces verser identifiant MITF (156845) KIT -dépendante (164920) Les Objectifs de la transcription Dans les mélanocytes Humains primaires. Parmi les CIBLES identifiées Était BCL2, ne pas la suppression produit la perte de mélanocytes et de synergie phénotypique exposé germinale with Mitf chez la souris. La régulation de BCL2 par MITF was vérifiée Dans les mélanocytes et les cellules de mélanome et par immunoprécipitation de la chromatine du promoteur BCL2. MITF was found versez reguler BCL2 Dans les ostéoclastes, et les Deux Mitf mi / mi et Bcl2 – / – souris exposées ostéopétrose sévère. Perturbation des MITF Dans les mélanocytes ou Le mélanome a déclenché l’apoptose profonde susceptible de Sauver par BCL2 surexpression. Cliniquement, microarrays d’expression primaires de mélanome humain, plus le Révélé serré proche voisin de liaison verser MITF et BCL2. Ce privilège qu’aide à le rôle des tentatives de viol vital Deux MITF et BCL2 Dans la lignée de mélanocytes et de la résistance au treatment bien Connu de mélanome.

Marsden et al. (2002) Ontario ÉTABLI Que la voie de la mort cellulaire contrôlée par BCL2 ne pas la caspase Nécessite-9 (602234) ous fils activateur APAF1 (602.233). Conformement à their evidence Que ni is Nécessaire versez l’homéostasie hématopoïétique, Dans Laquelle la famille BCL2 un rôle majeur non, la suppression des thymocytes with Dépend auto-réactivité BIM (603827) MAÏS pas sur APAF1. Parce Que l’apoptose is tout au plus de legerement par l’absence retardée de APAF1 OÜ de la caspase-9, Marsden et al. (2002) have conclu- that the apoptosome is pas non déclencheur essentiel verser l’apoptose, but is Plutôt juin Machine verser amplificateur la cascade de caspase. ILs have CONSTATE Que BCL2 surexpression AUGMENTE Le Nombre de lymphocytes Chez Les Souris et A inhibé de stimuli apoptotiques Nombreux, Mais l’absence de APAF1 et de la caspase-9 n’à pas. l’activité de la caspase Était encore perceptible Dans les cellules dépourvues APAF1 OÜ caspase-9 et d’non antagoniste de la caspase Puissante à la foie l’apoptose et inhibée du cytochrome c retardée (123970) libération. Marsden et al. (2002) Ontario conclu- Que BCL2 programme régule non d’activation de la caspase independently du cytochrome c / APAF1 / caspase-9 apoptosome, Ce Qui Semble amplificateur Plutôt QU’A INITIER la cascade des caspases.

Lin et al. (2004) Ontario Montré Que BCL2 Nur77 interagit Avec des Récepteurs Nucléaires (NR4A1; 139,139), Qui est Nécessaire Pour l’Apoptose des Cellules cancéreuses induite nominale de agents antinéoplasiques Nombreux. L’interaction was médiée par la région de la boucle N-terminale de BCL2 et Était Nécessaire versez Nur77 localisation mitochondriale et l’apoptose. Nur77 liaison induit non changement de conformation BCL2 Qui a exposé le fils domaine BH3, Résultante de la conversion de BCL2 d’ONU à un tueur protecteur. CES RESULTATS COUPLES Nur77 with the mechanism apoptotique BCL2 et un démontré Que may se manifester à des induites de phénotypes BCL2 nominale des interactions with des Protéines Telles Que Nur77.

En Utilisant l’analyse de puces à ADN de la signature d’expression génique, Lossos et al. (2004) Ont Etudie la prédiction du pronostic en grande lymphome à cellules B diffus (LMNH, voir 605027). Dans Une analyse univariée, les gènes were classés sur la base de de their capacity à prédire la survie; les prédicteurs de la survie globale, plus ÉTAIENT LMO2 (180385), BCL6 (109565), et FN1 (135600) et les prédicteurs de la survie globale, plus courte ÉTAIENT CCND2 (123833), SCYA3 (182283), et BCL2. Lossos et al. (2004) have developpe non modèle multivarié Qui Était basée sur l’expression DE CES 6 gènes, ET VALIDE Le Modèle en 2 ensembles de Données de independants microarray. Le modèle de l’Était indépendant et un indice pronostique added à fils de Pouvoir prédictif international.

Nishimura et al. (2005) have used des souris transgéniques mélanocytes marqués et vieillissement des follicules de cheveux Humains versez Que les cheveux démontrer grisonnants is causée par Une mauvaise auto-entretien des cellules Souches de mélanocytes. Ce Processus is considérablement accélérée Avec Une carence en BCL2, Ce Qui l’apoptose compositions provoquent des cellules Souches sélective de mélanocytes, Mais pas de mélanocytes Différencies, Dans la niche à their entrée Dans l’état dormant. En outré, le Vieillissement physiologique des cellules Souches de mélanocytes is qu’associé à juin pigmentation extra-utérine ous de différenciation au sein de la niche, non par mutation Processus accéléré du maître mélanocytes régulateur transcriptionnel MITF (156.845).

Cimmino et al. (2005) have specified Que les 9 premiers ministres nucléotides de microARN, miR15A (609,703), et miR16-1 (609,704) Sont complémentaires aux bases Arboisien région centrale de l’ADNc BCL2. Par miRNA puce microarray et l’analyse Western blot de CD5 (153340) lymphocytes -positifs à partir de 4 Individus Normaux, ILS Ont Trouvé des levels Eleves des Deux miARN et de levels de Faibles protéine BCL2, Alors that the majority des 26 CLL ( 151400) Échantillons eXAMINE bas miR15A exprimés et les levels miR16-1 et rate of Protéines de haute BCL2. La surexpression de deux miARN n’à pas affecté la stabilité BCL2 d’ARNm, Mais l’expression de BCL2 au regulated niveau post-transcriptionnel, et la surexpression de miR15A ous miR16-1 Dans les cellules de leucémie mégacaryocytaire apoptose induite.

Lang et al. (2005) a Identifié 3 BMYB (601415) des sites de liaison de sites d’ONU de Dans I-hypersensible DNase près de la jonction de l’exon 2 et intron 2 du gène BCL2. Antisens BMYB downregulated BCL2 et un conduit à l’apoptose D’une lignée de cellules B exprimant BCL2.

Del Gaizo Moore et al. (2007) decrit test de nouveau non en Utilisant des peptides BH3 verser la dépendance sur prédire les Protéines anti-apoptotiques Pour l’entretien de la tumeur. This essai, Qu’ils Ont Appelé BH3 Profilage PREDIT with précision la sensibilité à l’ONU de BCL2 antagoniste in the primaire lymphoïde chronique leucémie (CLL) et cellules MCL1 distingué (159552) de la dépendance BCL2 Dans des lignées de myélome Cellulaires. Sensibilité à l’antagoniste de BCL2 Dans CLL Était due à l’exigence Que BCL2 le BIM séquestrer protéine pro-apoptotique. L’antagoniste de BCL2 Déplacé BIM de la poche BH3-liaison de BCL2, permettant BIM verser activer BAX, Qui a conduit à l’activation Du programme de mort.

Hoyer-Hansen et al. (2007) have Montré que ça (2 +) – autophagie induite Dans des cellules de mammifères used juin voie de signalisation Qui includes CaMKK2, AMPK (PRKAA2; 600,497) et mTOR (FRAP1; 601231). Ca (2 +) – autophagie induite par was inhibée BCL2, but only when BCL2 was localisé in the réticulum endoplasmique.

Pedrini et al. (2010) have Montré Que la toxicité de la SOD1 mutante (147450) repos sur l’interaction Spécifique à la mitochondrie de la moelle épinière with BCL2. SOD1 mutante induit des Changements morphologiques et l’integrity de la membrane mitochondriale Compromis conduisant à la libération du cytochrome c seulement en présence de BCL2. Dans les cellules et chez la souris et homogénats de la moelle épinière humaine Avec des mutations SOD1, la liaison à SOD1 mutante déclenche non changement conformationnel Dans BCL2 Qui a abouti à l’exposition de fils domaine BH3. BCL2 mutagénisé portant non-toxique ONU (inactif) BH3 domaine n’à pas réussi à Soutenir le mutant SOD1 de toxicité médiée mitochondriale.

Qin et al. (2011) have OBSERVER Que l’induction de MIR365 par lipoprotéine basse densité oxydée (ox-LDL) Dans des cellules de veine ombilicale humaine endothéliales (HUVEC) is à l’induction concomitante de la mort cellulaire par apoptose et une diminution juin de l ‘ expression de BCL2. analyser bio-informatique a Identifié BCL2 Comme une cible potentielle MIR365. La transfection de cellules HUVEC with a inhibiteur de MIR365 dose-dépendante a atténué l’effet inhibiteur de l’ox-LDL sur BCL2 l’ARNm et l’expression de la protéine et Réduit La Réponse apoptotique des cellules à ox-LDL.

Fonseca-Pereira et al. (2014) have Montré that the RET du récepteur du facteur neurotrophique (164.761) des cellules Souches entraine hématopoïétiques (HSC) la survie, l’expansion et la fonction. Il is Frappant, les Signaux RET fournissent CSH with BCL2 critique et BCL2L1 (600039) Survivants des indices, en aval de p38 MAP kinase (MAPK14; 600289) et CREB (123810) activation. Par Conséquent, la contrainte à l’expression de RET CIBLES en aval BCL2L1 BCL2 Ou est Suffisante verser Restaurer l’activité des progéniteurs RET nulle in vivo. Activation des resultats de RET Dans l’improvement de la survie HSC, l’agrandissement et l ‘efficacité de la transplantation in vivo. l’agrandissement de Souches du sang de cordon humain et de la transplantation is also Améliorée par des factors neurotrophiques, ouvrant la voie à l’exploration des Agonistes de RET Dans la transplantation HSC humaine. Fonseca-Pereira et al. (2014) have conclu- Que their travail a Montré Que les factors neurotrophiques are de Nouveaux Composants du microenvironnement HSC, REVELANT Que les cellules et les neurones de la hématopoïétiques par are régulées des Signaux similaires.

BCL2 l’afflux de inhibé nucléotides d’adénine A travers la membrane mitochondriale externe (Cang et al., 2015) et may agir Comme un oncogène anti-apoptotique. La régulation de positif BCL2, comme dans un t (14; 18) translocations, may Produire à cellules B lymphomes en inhibant l’apoptose. Parce Que BCL2 interagit with d’Autres Protéines à Travers fils domaine de liaison BH3, il a non Développé interest verser identifiant des mimétiques BH3, ne pas several were Identifie et testES Dans des essais Cliniques. Un, venetoclax ous ABT-199, have eu non rate of response de 79% Rapporté to a essai de patients en rechute de leucémie lymphoïde chronique (Roberts et al. 2016).

D’un jeune mâle Avec la leucémie lymphoblastique aiguë, Pegoraro et al. (1984) Ontario ÉTABLI juin lignée cellulaire Qui a Montré juin 8; 14 et 14; 18 translocation, Qui sont characteristics de lymphome de Burkitt et le lymphome folliculaire, respectively. La lignée cellulaire d’Était Epstein-Barr virus antigène négatif, mis à Réagir Avec des anticorps monoclonaux Spécifiques verser les cellules B et des gènes de contenait CHAINES LOURDES et légères réarrange, but n’à pas Exprime des immunoglobulines. L’ONU des J (H), les segments de l’ONU des chromosomes 14q + was Réorganiser with secteur non du chromosome 8, where le gène myc (190080) is Située; L’autre 14q + chromosome was Réorganiser with secteur non du chromosome 18 where non oncogène putatif ILS Ont Appelé BCL2 was Pensé versez résider. Le point de cassure sur le chromosome 18 Est à Q21. Le gène MYC is transloqué Dans sa configuration germinale et is Situé à plus de 14 kb de à partir du point de rupture de chromosomique.

Haluska et coll. (1987) un EXAMINER juin hypothèse générale Pour le mecanisme de translocation chromosomique la DANS B- ET néoplasie des cellules T. ILs Ont suggested Qu’il est UNE perversion DU Processus de translocation normales; en Particulier Dans des cellules B de la leucémie lymphocytaire chronique, il y Semble Avoir une implication de l’immunoglobuline V (D) J recombinase. Il y a, à 14q32 la DANS IgH, non consensus Qui est imité par des Séquences d’heptamère-nonamère à 11q13, 18q21 et 8q24. Dans mes CES zones se trouvent la growth factors cellulaire BCL1, BCL2 et MYC, respectively.

Pegoraro et al. (1984) a postulé 2 Ethic in the Processus malin. D’ABORD, le 14; 18 translocation, se produisant Dans Une cellule B Activée et comportant l’allèle de chaîne lourde sur exclus 14q32 et le gène BCL2 sur le chromosome 18, un non rehausseur de chaîne lourde à proximité du gène BCL2 Apporte. L’expression constitutive de BCL2 conduit à l’expansion clonale de juin t (14; 18) et des cellules d’Une tumeur maligne Relativement Faible teneur. Deuxiemement, DANS LE clone Maligne des cellules B, la t (8; 14) translocation un lieu eu, conduisant à juin tumeur maligne de haute qualité grace à l’activation de MYC. Mufti et al. (1983) à double translocation Ont Rapporté le type du same juin DANS UN CAS de leucémie aiguë.

De la lignée cellulaire étudiée par Pegoraro et al. (1984). Tsujimoto et al. (1984), dérivez d’ONU clone d’ADN Qui est Spécifique verser le chromosome 18 et is flanquée par la chaîne lourde de région de jonction (J) du locus d’immunoglobuline de chaîne lourde (147,100) sur le chromosome 14 – par Conséquent, il was Dérivé à partir du point de rupture de sur le chromosome 18 impliqué Dans la création de la t (14; 18) (q32; q21). Détecte non réarrangement du secteur d’ADN homologue de This Dans les cellules leucémiques et des cellules de lymphome folliculaire with la translocation t (14; 18) chromosomique, Mais non Dans d’Autres B néoplasique ou ou normale des Cellules de T. Chercheurs CÉS Ont conclu- Que la sonde IDENTIFIE BCL2, non locus de gène sur 18q21 Qui n’a Aucun rapport with les oncogènes connus et PEUVENT Être Important Dans la pathogenèse de néoplasmes à cellules B with this transfert.

Bakhshi et al. (1985) have also CLONE Les points d’arrêt de t (14; 18) Dans 4 CAS. Les points d’arrêt regroupés Dans Une région de 4,3 kb sur le chromosome 18. Le Point d’arrêt sur le chromosome 14 Apporte la région have enhancer Ig près d’Une unité de transcription nouvellement identifiée sur 18q21. ETANT des oncogènes gave qu’aucun are connus verser la carte à 18q21, le clonage de CET Élément can be l’occasion de caractériser nouveau non gène de transformation.

Tsujimoto et al. (1985) Ontario Montré Que 60% des Points d’arrêt sur le chromosome 18 Dans les Cas de t (14; 18) are closely regroupés Dans la région non codante 3-prime du gène BCL2 et environ 10% are regroupés Dans Une région au 3-prime gène BCL2. A partir de l’analyse d’ADN non panneau d’de lymphome folliculaire Avec des sondes verser le premier exon du gène BCL2, Tsujimoto et al. (1987) Ontario Montré Que réarrangements d’ADN PEUVENT also se Produire 5 prime du gène BCL2 impliqué.

Cleary et al. (1986) have specified that the Plupart des 14; 18 points d’arrêt de translocation se regroupent au sein d’Une région Étroite d’exon non de 5,4 kb Qui contient juin longue région non Traduite en 3-prime de l’BCL2 ARNm. En CONSÉQUENCE de la translocation BCL2 hybride / immunoglobuline transcription de la chaîne lourde are Produits, Qui se composent de la Moitié 5 ‘de l’ARNm BCL2 amalgamated à un « décapité » chaîne lourde d’immunoglobuline de l’ARNm. séquence nucléotidique analyses have confirmed Que les transcriptions Hydrure Continuent à codeur Pour Une protéine BCL2 normale. Bakhshi et al. (1987) Ont conclu- Que l’immunoglobuline recombinase ne joue Aucun rôle in the chromosome 18 rupture. Au lieu de l’ACDE, juin duplication répétée directe du chromosome 18 Séquences was découvert à deux moments chromosomiques, TYPIQUES de la réparation d’quinconce non à double brin cassure de l’ADN d’origine naturelle. La translocation de t (14; 18) se produit Dans Une cellule hôte Comme une recombinaison illégitime à la première étape du réarrangement du groupe de gènes de chaîne lourde, l’étape Dans Laquelle D (H) is fusionnée à J (H) – cf. 146910 et 147010.

Par analyse par transfert de Southern DANS LES CAS de lymphome non hodgkinien, Aisenberg et al. (1988) Ontario OBSERVER non réarrangement Fréquente du gène BCL2.

DiCroce et Krontiris (1995) Ont OBSERVER Que la Plupart des translocations BCL2 involving are très closely sur 3 grappes ciblées de point d’arrêt sur ESPACES juin région de 100 pb de l’exon du terminal de gène. La limite en amont immédiat de this région de cassure majeure (MBR) web site is non de reconnaissance Spécifique Pour un seul brin d’ADN (ADNss) des Protéines de liaison-sur les Brins Sens et antisens. Le flanc aval du MBR is Un site de liaison hélicase. Et DiCroce Krontiris (1995) Ont démontré Que l’hélicase et de Protéines de liaison à ADNsb montrent des Changements Dans l’activité de liaison réciproque au cours du cycle cellulaire. Le hélicase is au maximum de G1 actif Dans et au débuts des phases S; Les Protéines de liaison ADNsb au are maximum de Actif choix à la fin de S et G2 / M phases. Un Composant du complexe de liaison hélicase is l’antigène Ku (152690). AINSI, les auteurs have Montré Qu’une protéine Avec Une activité hélicase impliquée Dans la réparation des cassures double brin, V (D) J recombinaison, et, potentiellement, la régulation du cycle de cellulaire is CIBLE sur le BCL2 MBR.

Raghavan et al. (2004) reproduit les Principales Caractéristiques du chromosome 14; 18 Processus de translocation Sur un épisome Qui se Propage Dans Les Cellules humaines. Le complexe RAG, Qui Consiste en la RAG1 (179615) et les Protéines RAG2 (179616), is l’enzyme normale versez l’ADN au niveau V clivage, D, J segments de UO. Il l’BCL2 région de cassure majeure, Qui se limite à l’ONU le segment de 150 pb, À la FOIS in vitro ET in vivo d’Une Manière Sie reflète La Tendance des translocations chromosomiques ENTAILLES. Cependant, la région de cassure majeure BCL2 is pas V non (D) du signal de de recombinaison J; Au contraire, Elle suppose la structure de l’ADN juin D’non de forme B Dans Les chromosomes des cellules humaines de 20 à 30% des allèles. ADN purifié en supposant Que la structure this contains des régions écuries de mono-BRIN, Qui correspondant bien aux régions de translocation chez les patients. Raghavan et al. (2004) Ontario conclu- Que la structure B-ADN non stable Dans le génome humain Semble Être à la base de de la fragilité de la région de cassure majeure BCL2 et that the complexe RAG is capable structure this de la cliver.

Nakayama et al. (1994) Ont Rapporté des Résultats de l’Etude sur des Souris deficientes BCL2 créées Par l’injection dé clones 1 Contenant bcl2 allèle mutée Dans des blastocystes C57BL / 6 verser PRODUIRE Des souris chimères. Les homozygotes ANIMALS versent ÉTAIENT, plus petits de mutation la, maîs viable, bien au Québec près de La Moitié d’Entre Eux est mort de 6 semaines d’âge. Comme INDIQUE précédemment with des souris de gènes CIBLES bcl2 somatique, le Nombre de lymphocytes Nettement diminué Dans Quelques semaines après la naissance TANDIS Que d’Autres lignées hématopoïétiques are restées inchangées. Parmi les lymphocytes, les cellules CD8 (+) T disparu, plus RAPIDEMENT Suivis par CD4 (+) des cellules T, TANDIS Que les cellules B were Moins affectées. Les lymphocytes homozygote défectueux pourraient cependant Répondre à divers stimuli normalement, y compris non anti-CD3, ConA, l’interleukine-2, l’ONU lipopolysaccharide et anticorps IgM anti-ONU. Anomalies Dans les Organes non lymphoïdes INCLUS Plus Petites oreillettes, La Couleur des cheveux grisonnants à 4 à 5 semaines d’âge, et les rênes polykystiques changement de la maladie des tubules Renaux Comme. CES RESULTATS suggèrent Que bcl2 can be LORs impliqué de la morphogenèse where les interactions inductives Entre épithélium et mésenchyme are Important, comme dans un les rênes, les follicules pileux, et périchondre des oreillettes. De Manière Surprenante, le Système nerveux, des intestins et de la peau semblaient Normaux, en Dépit du that bureaux Organes Presentent des levels Eleves d’expression de bcl2 endogène chez les souris normales.

McDonnell et al. (1989) have CONSTATE Que les souris transgéniques portant minigène non bcl2-immunoglobuline Qui imitait la t (14; 18) présentaient UNE hyperplasie folliculaire polyclonaux Avec Une augmentation de 4 FOIS en B Cellules au repos. Les cellules B en raison de accumulées la survie cellulaire Etendu Plutôt Qu’une augmentation de la prolifération.

En croisant des souris with la maladie du motoneurone (PMN) avec des souris surexprimant Bcl2, Sagot et al. (1995) Ont démontré le sauvetage des motoneurones du visage with la restauration de la taille de soma et l’expression normale de la choline acétyltransférase. Cependant, Bcl2 surexpression n’à pas empeche la dégénérescence des axones myélinisés et n’à pas AUGMENTE La Durée de Vie des animaux.

Apoptose de photorécepteurs se produit Rarement Dans la rétine adulte et can be déclenchée DANS LES dégénérescences rétiniennes Héréditaires et induits par l’environnement. BCL2 is Connu Pour Etre ONU puissans REGULATEUR De La Survie CELLULAIRE Dans Les neurones. Chen et al. (1996) Ontario created des lignées de souris transgéniques surexprimant Bcl2 à tester verser sa capacity à increase la survie des photorécepteurs. ILs have CONSTATE Que Bcl2 un AUGMENTE la survie des photorécepteurs Dans des modeles de souris 3: une lignée de de souris transgéniques exprimant UNE toucheurs C-terminale tronquée de rhodopsine (180380) associee à juin rapide dégénérescence des photorécepteurs; rd souris homozygotes with tige non fonctionnel GMPc-phosphodiestérase (voir 180071); ET Des souris albinos expose un éclairage de juin continuent. Bcl2 un AUGMENTE La Survie des photorécepteurs Dans Les premiers modeles de souris 2 et un diminué les Effets néfastes de l’exposition à la lumière constante chez les souris albinos. L’apoptose induite was DANS LES photorécepteurs Normaux par des levels très Eleves de Bcl-2. Chen et al. (1996) Ontario conclu- Que Bcl2 is régulateur non importante de la mort des cellules photoréceptrices Dans dégénérescences rétiniennes.

Martinou et al. (1994) have Généré des souris transgéniques Dans les neurones Lesquelles surexpriment la protéine BCL2 humaine sous le Contrôle de l’énolase Spécifique des neurones OÜ des Promoteurs de la phosphoglycérate kinase. CÉS souris transgéniques have Réduit la perte neuronale au cours de la period de la mort cellulaire se produisant Naturellement Avec Une hypertrophie conduit du Système nerveux. Le noyau facial et la couche de cellules ganglionnaires de la rétine 40 à 50 have% plus de neurones Qué Chez les Témoins ANIMALS. En outré, bureaux souris transgéniques were ainsi resistantes à juin lésion ischémique induite par l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne, Que ne l’ÉTAIENT les souris Témoins.

Farlie et al. (1995) des observations Ont Rapporté chez des souris transgéniques exprimant BCL2 sous le Contrôle du promoteur énolase Spécifique du neurone, Ce Qui suggested that the rôle de BCL2 Est, plus grand fils de file only Rôle Dans Les lymphocytes. Les Neurones Sensoriels Isolés à partir de ganglions dorsaux des souriceaux nouveau-nes en Ontario normalement Besoin facteur de growth nerveux verser their survie en culture, but Ceux des souris transgéniques présentaient BCL2 Amélioré la survie en son absence. Par Ailleurs, la mort apoptotique des neurones après juin Moteurs axotomie du nerf sciatique chez was inhibée bureaux souris. Le Nombre de Neurones Dans les 2 populations de neurones du Système nerveux central et périphérique was Augmentée de 30%, Ce Qui Indique Que l’expression de BCL2 may protect les neurones contre la mort cellulaire pendant le Développement. AINSI, BCL2 may jouer rôle de l’ONU importante Dans la survie des neurones à la foie au cours du Développement et tout au long de la Vie adulte.

Le V (D) J recombinase was soupçonné de jouer non rôle Dans les lymphomes non hodgkiniens (Haluska et al., 1987). Vanasse et al. (1999) Etudie les lymphomes have chez les souris presentant juin immunodéficience sévère combinée et mutations p53 Nulles (SCIDp53 – / – souris). CÉS Tumeurs ÉTAIENT les plus de sujets sensibles au stade pro-B-cell. T Majoritaire porté (12; 15) translocations, les points de d’arrêt Qui implique le locus IgH, Ce Qui Indique Que la translocation survenue à la suite de rejointe de IgH locus aberrante clivée pendentif juin tentative de V (D) J recombinaison au- lymphocyte B pro étape. CES RESULTATS suggèrent Que l’oncogène potentiel inhérent à la diversification du récepteur de l’antigène in vivo is contrôlée par des Extrêmités rejointe Efficace d’ADN générées pendant V (D) J recombinaison.

AFIN de Déterminant l’influence de BCL2 sur le Développement des myocytes, Limana et al. (2002) Ontario ANALYSER la dynamique des populations de type of this de cellules dans le cœur, de souris transgéniques surexprimant BCL2 sous le Contrôle de l’alpha-myosine promoteur de la chaîne lourde. Les souris transgéniques et des souris de type de sauvage were étudiés verser des Périodes Allant jusqu’a 4 mois après la naissance. BCL2 surexpression produit Une augmentation significative du pourcentage, de myocytes et cyclistes their index mitotique. Several Measures, les auteurs Ont démontré UNE FONCTION de REPLICATION D’Amelioration de BCL2 Dans Les myocytes in vivo en l’absence de conditions stressantes.

Dominov et al. (2005) mdx genere (300377) LAMA2 UO (156225) de souris -null Qui a also surexprimée Spécifique du muscle BCL2 humain. Chez la souris mdx, la surexpression de BCL2 un Échoué à des différences Produire des significatifs Dans la pathologie musculaire; Cependant, chez les souris LAMA2 Nulles, la surexpression Spécifique du muscle de BCL2 un conduit à l’augmentation de juin several foie in the Durée de vie et non rate of growth accru. Dominov et al. (2005) Ont conclu- Que l’apoptose des BCL2 médiée Semble jouer rôle de l’ONU importante Dans la pathogenèse de musculaire congénitale de type de dystrophie 1A (607,855) en raison d’en juin carence LAMA2 Mais pas Dans la myopathie de Duchenne (DMD; 310200) due à un déficit en dystrophine non.

He et al. (2012) have Montré Que l’exercice aigu induit l’autophagie in the muscle squelettique et cardiaque des souris nourries. Pour le rôle de Étudier l’autophagie d’exercice médiée in vivo, les auteurs have Généré des souris mutantes Qui a Montré des levels Normaux de autophagie basale Mais ÉTAIENT tarés en stimulus (ou à la famine exercice-) induite par l’autophagie. CÉS souris, appelées souris AAA BCL2, contiennent des mutations Knockin Dans Les lieux de phosphorylation de BCL2 (thr69ala, ser70ala et ser84ala) Qui empêchent la perturbation induite par stimulus de l’activation et complexe d’autophagie BCL2-beclin-1 (604378). souris BCL2 AAA have Montré juin diminution d’endurance et Une altération du métabolisme du glucose au cours de l’exercice aigu, AINSI Que la protection de l’exercice Chronic MÉDIATION with facultés affaiblies contre haute teneur en Graisses induite par l’alimentation intolérance au glucose. AINSI, He et al. (2012) a suggested Que l’exercice induit l’autophagie, BCL2 is a régulateur essentiel de la exercice- (et la famine) autophagie induite in vivo, et l’autophagie induction may contribuer aux Effets métaboliques bénéfiques de l’exercice.

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