La pénicilline et d’Autres Antibiotiques, des Antibiotiques fongiques.

La pénicilline et d'autres antibiotiques, des antibiotiques fongiques.

Pénicilline: l’histoire d’un antibiotique

L’effet antibactérien de pénicilline un par ETE découverte Alexander Fleming en 1929. Il une note Qu’une colonie fongique Avait grandi Comme un contaminant Sur une plaque de gélose striée de la bactérie Staphylococcus aureus. et Que les colonies de bactéries à Travers le champignon ÉTAIENT transparents, voiture their cellules were lyser. Fleming Avait consacré juin grande partie de sa carrière à Pressothérapie des methods for the treatment des infections dé Plaies, et promptly recognized l’importance d’ONU métabolite fongique Qui could be used Être versez Controler les bactéries. La substance was Nommée la pénicilline, la voiture la contamination fongique was Identifié Comme being Penicilliumnotatum. Fleming a CONSTATE Qu’il Était Efficace contre de bactéries à Gram Nombreuses positif Dans des conditions de laboratoire, et il a same used appliqués localement, des préparations brutes de substance this, De la filtrats de culture, versez Controler les infections oculaires. Cependant, il ne Pouvait purificateur CE composé en raison de fils instabilité, et il a Fallu la period Attendre de la Seconde Guerre mondiale (1939-1945) Que Deux Autres scientifiques Britanniques, Florey et Chain, aux Travaillant Etats-Unis, a réussi à Produire l’antibiotique à l’échelle industrielle Pour Une utilisation généralisée. Tous les trois Scientists have shared le prix Nobel pour ce travail, et à juste titre – la pénicilline is RAPIDEMENT le Devenu "miracle médicament" Qui a sauvé des millions de vies. Il is Encore un "première ligne" antibiotique, d’usage courant Verser CERTAINES infections bactériennes bien that the development de la pénicilline-résistance Dans several bactéries Pathogènes limite fils Désormais Efficacité (voir plus loin).

L’ ‘action de la pénicilline is vu Dans La figure A. Ceci montre juin «plaque de recouvrement », Dans Laquelle juin colonie centrale du champignon Penicillium notatum sur un CROITRE sur Laissé de la gélose pendant 5-6 jours, la plaque Puis was recouverte D’une mince couche d’agar-agar fondu Contenant des cellules de la bactérie jaune, Micrococcus luteus. La production de la pénicilline par le champignon Crie juin zone d’inhibition de la bactérie de growth. This is démonstration parallèle à Ce que Alexander Fleming aurait à observer l’origine, bien Qu’il ait vu l’inhibition et la lyse cellulaire de la bactérie Staphylococcus aureus.

Figure B Montre les TYPIQUES structures sporifères asexuées D’une espèce de Penicillium. Les spores produites are Dans Les Chaînes de cellules en forme de flacon (phialides ) Qui se trouvent à l’Extrémité D’une structure de type brosse aérienne.

Pénicillines un mode non d’une action Intéressante: il empèche la réticulation de petites chaines peptidiques peptidoglycane. la principale polymère de la Paroi des bactéries. les cellules pré-to vary ne pas are affectées, but Toutes Les cellules nouvellement produites se développent anormalement, incapables de MAINTENIR their rigidité de la Paroi, et ILS are sensibles à la osmotique lysent.

This effet morphogénétique de la pénicilline can be démontrée par la growth des bactéries Gram-positifs Soit Gram négatif ous en présence de concentrations sub-létales de la pénicilline. Les images ci-dessous des cellules Gram-colorées montrent des Bacillus cereus Qui avaient Été cultivées en l’absence de la pénicilline (photo de gauche) ous en présence d’une concentration juin Faible de la (l’image de droite) Ampicillin Dérivé de la pénicilline Appelé. Fr agissant Sur la réticulation de la Paroi CELLULAIRE Bactérienne, De la Pénicilline a La bactérie ne provoquent des Ë CROITRE Comme des Cellules en plus grandes des divisions AVEC Cellulaires Sont Moins fréquente.

Comme le montre le schéma ci-dessous, la pénicilline is pas non composé unique, maïs non groupe de compounds closely apparentés, Tous with the same la structure de la base en forme d’anneau (un bêtalactamines ) Dérivé de deux Acides aminés (valine et cystéine) par l’intermédiaire d’ONU tripeptide intermédiaire. Le third acide aminé of this is tripeptide Remplacé par non acyle de groupe (R Dans Le diagramme ci-dessous), et la nature de CE Groupe acyle Confere des proprietes Spécifiques sur les différents types de pénicilline.

Les deux pénicillines naturelles obtenues à partir de filtrats de culture Penicillium notatum ous les Espèces closely apparentées P. chrysogenum are G pénicilline (INDIQUE sur le schéma) et la pénicilline V., plus résistant à l’acide ILs are only Actifs contre les Bactéries Gram-positifs (Qui have juin épaisse couche de peptidoglycane dans le mur) et non contre les Espèces Gram négatif, y compris de agents Pathogènes Nombreux tombes Comme Mycobacterium tuberculosis (La raison de la tuberculose). (Voir la réaction de Gram verser en plus de détails). Néanmoins, les pénicillines naturelles ÉTAIENT Extrêmement Précieux versez le Traitement des Plaies Telles Que des agents Pathogènes Staphylococcus en Europe, en Temps de guerre.

Un rôle Élargi verser les pénicillines is Venu de la découverte Que les pénicillines naturelles PEUVENT Être MODIFIE chimiquement par élimination du groupe acyle de lâcheur Acide 6-aminopénicillanique (Voir schéma ci-dessus), en ajoutant des Puis Groupes acyle Sie confèrent de Nouvelles Propriétés. CÉS Appartements modernes des pénicillines semi-synthétiques tells Que l’ampicilline, carbénicilline (voir schéma) et Oxacillin have Diverses Propriétés Spécifiques Telles Que:

  • résistance aux Acides de l’estomac de Sorte Qu’ils puissent Être pris par voie orale,
  • non degré de résistance à la penicillinase (juin enzyme détruisant la pénicilline produite par CERTAINES bactéries)
  • Gamme élargie d’activité Contre CERTAINES Bactéries Gram-négatifs.

Bien Que les pénicillines are encore UTILISE cliniquement, their Valeur was Réduite Par le Développement Généraliser de la Résistance Chez les micro-organismes et CIBLES also par RÉACTION ALLERGIQUE de CERTAINES personnes à La pénicilline.

Le succès phénoménal de la pénicilline a conduit à la recherche d’Autres micro-organismes produisant des Antibiotiques, en Particulier Dans des Environnements de sol. L’ONU des premiers succès (1943) was la découverte de streptomycine à partir d’ONU actinomycète du sol, Streptomyces griseus. Comme Représenté sur la Les chiffres C et . actinomycètes are des bactéries Qui produisent des filaments ramifie Plutôt COMME DES hyphes fongiques, but de diamètre environ 1 micromètre. ILs produisent also Un grand Nombre de spores sèches, pulvérulentes de their hyphes aériennes.

Figure C. bord d’agar juin colonie de l’actinomycète, Streptomyces griseus. vu à Faible grossissement (x10 d’Objectif non microscope composé). De Comme TOUS les actinomycètes, Cette filaments d’espèce les pousse Etroits, Avec des branches AERIENNES Qui se terminent nominale des Chaînes de spores. Les Chaines de spores aériennes en spirale de forme typique du genre Streptomyces Image Dans this are vu. Figue. Grossissement D. Supérieur de CERTAINS des hyphes ET des spores CHAINES aériennes.

Actinomycètes, en Particulier Streptomyces les Espèces, Ont Donné la Plupart des Antibiotiques UTILISE en médecine clinique Aujourd’hui. Quelques exemples are PRESENTES in the tableau ci-dessous. Beaucoup d’Informations Utiles bureaux de-sur ORGANISMES PEUVENT Être trouvés Dans les sites de WWW actinomycète Liés (pas sur this serveur). D’AUTRES bactéries, y compris Bacille Espèces (voir Figure E), Ont Donné Quelques Antibiotiques Utiles. Fungi have also gave Quelques Antibiotiques Utiles. En dehors de la pénicilline, les Antibiotiques Les plus de champignons IMPORTANTES are les céphalosporines (bêta-lactamines with Mode d’actions Similaire à la pénicilline, but with Moins de allergénicité) et griséofulvine (de Penicillium griseofulvum et les Espèces apparentées) Qui est used verser Traiter le pied de althlete et Liées à des infections fongiques de la peau.

plaque Figure E. Agar montrant juin inhibition de la growth fongique par colonie de juin contamination Bacille species. Photo fournie par IW Sutherland

Pourquoi y at-il si peu d’Antibiotiques cliniquement Utiles?

Several Centaines de compounds Ayant juin activité antibiotique were Isolés à partir des micro-organismes au fil des ans, but only Quelques-uns d’Entre Eux Sont cliniquement Utiles. La raison de CECI EST Que les compounds UNIQUEMENT with toxicité sélective can be used cliniquement – ILS doivent Être très Efficaces Contre Un micro-organisme, but have juin toxicité minimale verser les Humains. Dans la pratique, l’ACDE se translated en Termes de thérapeutique indice – le rapport Entre la dose toxique à la dose thérapeutique. De plus l’indice, le better is sa Valeur thérapeutique.

On verra in the tableau ci-dessus Que la Plupart des agents anti-bactériens agissent sur la synthèse de la Paroi bactérienne, ou La synthèse des Protéines. Peptidoglycane is l’ONU des principaux Objectifs de la Paroi, voiture Elle ne se trouve que les bactéries Dans. CERTAINS des Autres compounds la synthèse des ciblent Protéines bactériennes, voiture les ribosomes bactériens (appeles ribosomes 70S) SONT DIFFERENTS des ribosomes (80S) des Humains ET d’Autres Organismes eucaryotes. De same, l’agent de antifongique à juin indiquée in the tableau (griséofulvine) se mentir spécifiquement aux Protéines de tubuline Qui composent les microtubules de cellules fongiques; Sont Quelque le peu de bureaux Différents des tubulines de l’homme.

En comparant la sensibilité aux Antibiotiques des bactéries Différentes

La figure sensibilité aux Antibiotiques des essais F. des boîtes de Pétri were with inoculés étalé Staphylococcus albus (Croissance blanc) ous Micrococcus luteus (Croissance jaune) avant le dosage des Antibiotiques "anneaux" were PLACES sur la surface de la gélose. Les disques de couleur à la fin de each rayonne des échelons are imprégnés de Antibiotiques Différents. Clockwise par le haut (flèche) Ceux-ci are: novobiocine, la pénicilline G, streptomycine (disquette blanc), la tétracycline, le chloramphénicol, l’érythromycine, l’acide fusidique (disque vert) et la méticilline. Les zones Claires De La suppression de la Croissance bactérienne Autour des Disques Antibiotiques iNDIVIDUELS Sont La preuve de sensibilité un système CES Antibiotiques.

Le diamètre de la zone claire est Couleur LIEE choix à la concentration Initiale D’Antibiotiques (Qui Différé versez les Antibiotiques sur l’Anneau), sa solubilité et son rate of diffusion A travers l’agar. des tests de normes Réalise-sur de par les bactéries Nombreuses Fabricants de bureaux de dosage disques permettent au diamètre de la zone de compensation devant Être Liée à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de each antibiotique for the Souche Testée. Le MIC may salle Être comparée with the Taux tissulaires de bureaux Antibiotiques connus lorsqu’ils Sont administrés à des patients, verser Determiner si les Antibiotiques Soient Efficaces Pour le Traitement d’agents Pathogènes particuliers.

L’utilisation répétée ous continuer d’Antibiotiques Cris juin pressure sélection Qui favorise la Croissance des Antibiotiques aux mutants de. Ceux-ci PEUVENT Être en détectées comparant la Taille des zones de dégagement (ou same l’absence de zones de Totale compensation) des Souches bactériennes Dans des dosages de plaques Telles Que Celles-ci dessus. Par l’utilisation de bureaux disques, il is also possible de Détecter la présence de cellules mutantes individuelles Avec Une résistance aux Antibiotiques Dans Une culture d’Une souche Qui est sensée aux Antibiotiques. Un exemple de CECI EST Représenté sur la figure G (ci-dessous).

Figure G. Effets des Différents Antibiotiques sur la growth d’ONU Bacille Souche. L’image de droite montre non gros plan du disque novobiocine (Marqué par Une flèche sur l’ensemble de la plaque). Dans CE CAS, CERTAINES Cellules Mutantes Individuelles Dans la population bactérienne ETAIENT RESISTANTS ET A L’Antibiotique Ont Donné NAISSANCE A De petites- colonies Dans la zone d’inhibition.

La résistance aux Antibiotiques is pas non phénomène récent. Au contraire, un CE Problème recognized peu ETE après Que les pénicillines naturelles were introduites for the Contrôle des maladies, et les Souches bactériennes Dans des collections de culture d’avant "l’ère des Antibiotiques" have also was trouvés verser des gènes de héberger résistance aux Antibiotiques. Toutefois, Dans CERTAINS CAS, la situation de l’Est devenue alarmante, with the Émergence de Souches Pathogènes Qui montrent juin multirésistance à UNE grandes gamme D’Antibiotiques. Un Des exemples les plus de relates IMPORTANTES Les Souches multiples resistantes Staphylococcus aureus Dans les hôpitaux. CERTAINES de provoquent des infections (nosocomiales) tombes nosocomiale et à are résistants Presque Tous les Antibiotiques Utiles, y compris des bureaux méticilline. céphalosporines et autre bêtalactamines Que la synthèse du peptidoglycane cible, les Antibiotiques macrolides tel Que érythromycine et le aminosides tel Que streptomycine et néomycine. Qui Tous Visent le ribosome bactérien. Le seul composé Qui can be used EFFICACEMENT contre CES staphylocoques HNE ancien antibiotique non, vancomycine. Qui a des Effets Indésirables sur l’homme. Recemment, CERTAINES Souches cliniques de S. aureus Ont Développé juin résistance à same CE composé.

Un grand Nombre des gènes de résistance aux Antibiotiques de staphylocoques are PORTES SUR plasmides (Voir Agrobacterium for the discussion of this) Qui can be with ECHANGE Bacille spp. et streptocoque spp. provide les means d’acquisition de gènes supplementaires et des combinaisons de gènes. PORTES SUR CERTAINS are transposons – des segments d’ADN Qui PEUVENT Exister Soit in the chromosome ous Dans des plasmides. Il is ironique et tragique, Que la bactérie S. aureus Qui a ouvert l’ère des Antibiotiques à la découverte originale de Fleming de 1929 could be also Être le premier à Devenir non-traitable with la batterie Énorme des Antibiotiques Découverts et développés au cours des 60 Dernières Années.

l’utilisation D’Antibiotiques Dans l’agriculture: la création d’ONU réservoir de gènes de résistance?

L’ONU des plus de farouches débats publics à l’heure actuelle relates l’utilisation d’Antibiotiques Dans l’agriculture et la médecine vétérinaire. Le motif de préoccupation is Que les Mêmes Antibiotiques (ou, at least, les Antibiotiques with the same Mode d’actions sur les bactéries) are also UTILISE for the therapy humaine. AINSI, il is possible Que l’utilisation irresponsable des Antibiotiques verser l’utilisation Une non-humaine may conduire à l’apparition d’Une résistance, Qui Pourrait salle être Les Passe-sur les agents Pathogènes HUMAINS par transfert de plasmides. La plus grande préoccupation de Tous les centres sur l’utilisation systématique d’Antibiotiques Comme Additifs alimentaires pour animaux de ferme – pour favoriser la Croissance des animaux et Prévenir Les Infections Plutôt Que de Guérir infections les. Il a difficile ETE d’get des Chiffres précis versent les Quantités d’Antibiotiques UTILISE of this Façon. Mais l’AMPLEUR du Problème potentiel was mis en preuve Dans un récent rapport de la Soil Association. Sie collationnées Chiffres Sur L’utilisation totale de types de DIFFERENTS D’Antibiotiques verser les Humains et versez les animaux:

Utilisation (kilogrammes d’ingrédient Actif)

CERTAINES Données de: J. Harvey et L Mason. L’utilisation et l’abus des Antibiotiques Dans l’agriculture. Partie 1. Utilisation actuelle. Publié Décembre 1998 par Soil Association, Bristol, Royaume-Uni (email: info@soilassociation.org). Pas Tous les Antibiotiques énumérés in the publication are presentes ici.

La résistance aux Antibiotiques Dans les cultures de les modifiées

Une source de préoccupation Autre is l’utilisation généralisée des gènes de résistance aux Antibiotiques Comme "des feutres" Dans les cultures Génétiquement modifiées. La Plupart des Entreprises des Rapports des gènes de résistance aux Antibiotiques Comme "des feutres" Durant les premiers stades de développement de their cultures GM. Cela Permet aux scientifiques de Détecter les gènes Qu’ils sont plus les interesses (aux gènes de résistance herbicides ous gènes de toxines insecticides, etc.) were insérés Dans la culture. Les gènes de résistance aux Antibiotiques have Alors, plus Aucun rôle à jouer, but ILS ne pas are éliminés du produit final. This pratique was critiquée en raison du osée Que les gènes de résistance aux Antibiotiques PEUVENT Être acquises par des micro-organismes. Dans CERTAINS CAS, CES gènes Marqueurs confèrent à juin résistance "première ligne" des Antibiotiques Tels Qué les bêta-lactamines.

Pharmaceutical Information Network – Un site de commerce Précieux fournissant UNE Voie A l’Information sur les Antibiotiques, la Résistance aux Antibiotiques Et De Nombreux Autres Sujets Pharmaceutiques: http://www.pharminfo.com/ (pas sur CE serveur)

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